Пренатальная Диагностика Последовательности Пьера Робина: Интервью с Доктором Кори Резником

Доктор Кори М. Резник, хирург-стоматолог и челюстно-лицевой хирург Бостонской Детской Больницы и доцент Гарвардской Медицинской Школы, описывает впечатляющие успехи, которых он добился в пренатальной диагностике последовательности Пьера Робина. Интервью Филиппа Пактера, председателя Pierre Robin Europe.

Доктор Кори М. Резник, хирург-стоматолог и челюстно-лицевой хирург в Бостонской детской больнице и доцент Гарвардской медицинской школы.

 

Доктор Резник, большое спасибо за то, что нашли время поговорить с нами о своей работе. Не могли бы вы для начала рассказать о своем профессиональном опыте? Где вы изучали медицину? Какое дополнительное специализированное обучение вы прошли? А где вы сегодня занимаетесь медициной?

Еще в бакалавриате я очень увлекся фотографией. С помощью фотографического объектива я научился ценить слияние формы и функции. Я пронес это с собой через стоматологическую школу при Пенсильванском университете, медицинскую школу при Гарвардской медицинской школе и ординатуру по челюстно-лицевой хирургии в Массачусетской больнице общего профиля. Во время ординатуры я изучал все хирургические дисциплины и всегда тяготел к специальностям детской хирургии. Когда я был главным ординатором, я работал в Бостонской детской больнице, и именно тогда я понял, что хочу сосредоточиться на уходе за детьми в качестве карьеры. Проведя некоторое время в частной практике, я вернулся в Бостонскую детскую больницу, чтобы поработать со своим наставником, и с тех пор остаюсь там.

Когда вы впервые заинтересовались Последовательностью Пьера Робина (назовем ее RS) и почему?

В начале моей практики в Бостонской детской больнице я лечил нескольких младенцев с RS. Меня поразили проблемы, с которыми пришлось столкнуться детям и их семьям в то время, которое должно было быть наполнено радостью и обещаниями. Меня удивила неоднородность заболевания и доступные варианты лечения. И наоборот, меня воодушевила возможность исправить ранние проблемы с дыханием и принести надежду семьям. Я понял, что могу помочь детям и семьям пережить трудные времена, позволить им пережить ранние детские годы и работать над улучшением процессов и результатов для будущих семей.

Не могли бы вы рассказать нам о своем опыте лечения детей с синдромом RS и о ваших исследованиях в области RS?

Мне очень нравилось лечить младенцев с помощью RS и наблюдать, как они превращаются в счастливых детей. Я видел препятствия, с которыми сталкиваются семьи, затронутые этим диагнозом: борьба вместе с новорожденными, подвергающимися анестезии и хирургическому вмешательству, неопределенность результатов, длительные госпитализации в стационаре, время вдали от других детей и семьи, потеря времени на работе и, как следствие, финансовая нестабильность, перспектива будущих операций и многое другое. Эти трудности побудили меня попытаться улучшить диагностические и хирургические процессы и результаты. Я создал команду в своей больнице, чтобы помочь семьям справиться с максимально возможным количеством этих проблем, и я изучаю результаты и инновации, чтобы улучшить лечение для будущих поколений.

Сегодня мы хотим поговорить с вами о пренатальной диагностике RS. Я отец девочки, рожденной с RS. В нашей местной больнице не удалось поставить диагноз нашей дочери в дородовой период, несмотря на ультразвуковое исследование, которое показало тяжелую микрогнатию и сильный избыток околоплодных вод. Это было в 2017 году. Однако, судя по нашим обширным контактам с другими родителями с RS с тех пор, кажется, что наш опыт не был редкостью. Как часто бригады УЗИ выявляют или хотя бы подозревают RS в пренатальном периоде? Как часто они полностью пропускают предупреждающие знаки?

Мне искренне жаль слышать о вашем неблагоприятном опыте пренатальной диагностики, и моя команда и другие прилагают все усилия, чтобы улучшить это для будущих семей. К сожалению, пренатальная диагностика очень сложна. Биология человеческого развития удивительно сложна — замечательно, что так много всего идет правильно! У акушеров и врачей УЗИ есть множество вещей, на которые следует обратить внимание во время пренатальных обследований, и традиционно находки, связанные с челюстями, не занимают высоких позиций в списке приоритетов. Возможно, самым большим препятствием для универсальной пренатальной диагностики RS было отсутствие объективных измерений, указывающих на повышенную вероятность диагноза; наблюдение за «маленькой челюстью» очень субъективно, и не было показано, что оно хорошо коррелирует с RS.

Прежде чем обсуждать вашу работу по пренатальной диагностике RS, я хотел бы сначала задать вам важный исходный вопрос: зачем вообще пренатальная диагностика RS? Какие преимущества дает пренатальная диагностика RS? И с какими рисками мы сталкиваемся, когда поставщики медицинских услуг не могут диагностировать RS в пренатальном периоде?

Некоторые преимущества дородовой диагностики связаны с медицинской готовностью: возможность сортировки родов с повышенным риском в больницах с соответствующими ресурсами и подготовка родовспоможения для лечения потенциальных чрезвычайных ситуаций с дыхательными путями. Однако одним из наиболее важных преимуществ является семейное образование. Пренатальное знание этого диагноза может помочь семьям понять и подготовиться, что может снизить стресс в и без того очень напряженное время. Отсутствие пренатальной диагностики не позволяет получить эти преимущества.

В исследовании, опубликованном врачами из Медицинского колледжа Бейлора в Техасе в 2016 году, говорится, что «пренатальная диагностика остается проблемой … не было описано каких-либо определенных параметров или комбинаций результатов, которые последовательно и точно помогли бы» с пренатальной диагностикой RS. Авторы этого исследования 2016 года не проводили экспериментов, но они предложили систему скрининга RS, которая была сосредоточена на IFA, нижнем лицевом угле. Не могли бы вы объяснить нам, что такое IFA, как он рассчитывается и почему это так важно?

Да, IFA — это метод количественной оценки размера нижней челюсти на изображении. IFA можно применять как для ультразвукового исследования, так и для МРТ, хотя нормальные диапазоны различаются для разных типов изображений. Хотя это измерение само по себе не является хорошим предиктором RS, при использовании в сочетании с другими результатами, IFA играет важную роль в пренатальной диагностике RS.

IFA рассчитывается путем создания вертикальной линии, касающейся лба, а затем второй линии, перпендикулярной первой. Угол между этой второй линией и последней линией, проведенной через кончик верхней губы и переднюю часть подбородка, составляет IFA.

«IFA рассчитывается путем создания вертикальной линии, которая касается лба, а затем второй линии, перпендикулярной первой». На приведенном выше ультразвуковом изображении сначала создается пунктирная линия. После того, как пунктирная линия создана, рисуется вторая линия, представленная стрелкой вверху; стрелка перпендикулярна пунктирной линии.
«… заключительная линия, проведенная через кончик верхней губы и переднюю часть подбородка». Эта «последняя линия» представлена сверху направленной вниз стрелкой, которая проходит мимо верхней губы ребенка и едва касается его подбородка.
Там, где эти две линии пересекаются, они образуют угол, и мы можем измерить этот угол в градусах. На приведенном выше ультразвуковом изображении угол, образованный двумя линиями, составляет 61 градус.

 

На приведенных выше ультразвуковых изображениях мы видим профили двух разных младенцев. На ультразвуковом изображении слева показан нормальный профиль лица. На ультразвуковом изображении справа показан профиль ребенка с последовательностью Пьера Робина. Вы можете видеть, что IFA на ультразвуковом изображении справа составляет всего 31 градус; специалист по ультразвуковому обследованию, знакомый с последовательностью Пьера Робена, сочтет это красным флажком.

 

Исследование, проведенное в Техасе в 2016 году, было основано на ультразвуковых исследованиях. Два года спустя, в 2018 году, вы и ваши коллеги из Гарвардской медицинской школы/Бостонской детской больницы опубликовали очень многообещающее исследование по пренатальной диагностике RS. В своем исследовании 2018 года вы провели статистический анализ 162 субъектов; на основе этого анализа вы предложили систему пренатального RS-скрининга, в которой основное внимание уделялось трем отдельным переменным. Когда присутствовали все три из этих переменных, ваша система скрининга RS показала 98% вероятность RS. Этот показатель в 98% примечателен, но было одно важное условие: эта система скрининга была основана на МРТ (магнитно-резонансной томографии) и требовала ее. Большинство будущих мам не проходят МРТ; они проходят только ультразвуковое обследование. Почему вы сделали акцент на МРТ?

Да, как вы резюмировали, предыдущие исследования с использованием УЗИ не смогли надежно диагностировать RS. МРТ — это гораздо более надежный тип визуализации, который значительно улучшает визуализацию растущего плода. Как и при ультразвуковом исследовании, для МРТ нет радиационного воздействия, поэтому его безопасно использовать во время беременности. Однако существенное ограничение МРТ состоит в том, что для этого требуется специальная технология, и поэтому она доступна не везде. Кроме того, его стоимость может ограничить широкое использование.

Моя цель при изучении МРТ состояла в том, чтобы определить факторы, которые могут предсказать RS, а затем попытаться адаптировать эти результаты обратно к УЗИ. Недавно мы провели некоторые сравнения наших результатов МРТ на УЗИ, и, хотя результаты УЗИ не так предсказуемы, как результаты МРТ, мы определили некоторые факторы на УЗИ, которые могут вызвать беспокойство по поводу RS и немедленного направления для подтверждения МРТ.

Можете ли вы описать в терминах непрофессионала три переменные, которые вы определили с помощью МРТ, которые позволили вам и вашим коллегам предсказать RS с таким высоким уровнем вероятности, как 98%?

Мы начали с оценки большой серии измерений и других характеристик, наблюдаемых на МРТ, и тестирования, какие из них, по отдельности или в комбинации, наиболее тесно коррелируют с детьми, рожденными с RS. После тщательного статистического анализа всех тестируемых переменных мы остановились на 3 факторах, которые имели наибольшую прогностическую ценность для диагностики RS: индекс формы языка (TSI), IFA и наличие волчьей пасти.

TSI — это новое измерение, созданное моей группой для предварительных МРТ-исследований плода, и оно указывает на аномальную форму языка. Мы разработали это измерение, потому что знаем, что у младенцев с RS язык нормального размера, но у него неправильное положение. Это ненормальное положение меняет форму языка и является прямой причиной обструкции дыхательных путей, наблюдаемой при рождении. В будущем я хотел бы оценить язык с помощью трехмерного изображения и динамического изображения, которое демонстрирует его изменения формы и положения с течением времени (мы начали работу над этим недавно), но для этого первоначального алгоритма я решил использовать статические измерения языка, указывающие на его ненормальное положение. Для этого я изобрел TSI, определяемый как высота язычка, деленная на длину языка.

Два других измерения в алгоритме включают IFA, о котором мы говорили ранее, и наличие или отсутствие волчьей пасти. Мы знаем, что наличие волчьей пасти не обязательно для постановки диагноза RS, но, поскольку расщелина неба встречается примерно у 90% детей с RS, это открытие по-прежнему является высокопрогнозирующим для диагноза.

Затем мы должны были определить пороги для каждого из этих измерений на основе серии МРТ здорового и пораженного плода. В результате этой работы был получен алгоритм с очень высокой предсказательной ценностью для RS.

Я включил пример пренатальной МРТ, опубликованной моей группой в 2018 году.

Это изображение выше было получено не с помощью ультразвука, а с помощью МРТ (магнитно-резонансной томографии), но нижний угол лица, IFA, рассчитывается таким же образом. Как объясняет д-р Резник, «IFA рассчитывается путем создания вертикальной линии, касающейся лба, а затем второй линии, перпендикулярной первой. Угол между этой второй линией и последней линией, проведенной через кончик верхней губы и передняя часть подбородка составляет IFA ».

 

Менее чем через два года вы и ваши коллеги опубликовали повторное исследование … и это последующее исследование 2019 года было основано на ультразвуке в качестве стандартного инструмента пренатальной визуализации. Не могли бы вы рассказать нам об этом ультразвуковом исследовании 2019 года и объяснить его наиболее важные результаты?

Как мы обсуждали ранее, цель состоит в том, чтобы адаптировать то, что мы узнали из МРТ, обратно к УЗИ, поскольку УЗИ повсеместно используются в пренатальном мониторинге. В нашей первой попытке сделать это у нас был умеренный успех. Мы сосредоточились на измерении IFA для этого анализа и обнаружили умеренную корреляцию между результатами УЗИ и МРТ. Это означает, что для этого анализа результаты ультразвукового исследования были достаточно красноречивыми, чтобы предположить RS, но не были достаточно четкими, чтобы поставить диагноз без дальнейшей оценки. На этом этапе использование этих ультразвуковых измерений может служить инструментом скрининга RS, но отклонения от нормы на УЗИ все равно должны сопровождаться пренатальной МРТ для подтверждения результатов. Будем надеяться, что будущие исследования позволят ультрасонографии самостоятельно делать этот пренатальный диагноз.

Является ли инструмент скрининга, который вы представляете в своем ультразвуковом исследовании 2019 года, чем-то, что специалистам в области ультразвуковой диагностики будет сложно изучить? Сколько дополнительного времени ваш инструмент для скрининга может добавить к стандартному ультразвуковому обследованию? Можно ли использовать то же ультразвуковое оборудование? Вырастут ли медицинские расходы? Может ли этот инструмент проверки быть экономически эффективным?

Ультрасонографический скрининг прост и может быть легко выполнен любым опытным ультразвуковым исследователем с имеющимся оборудованием. Задачи будут заключаться в том, чтобы включить еще одно измерение в уже длинный список задач, которые необходимо выполнить во время этих обследований, и распространить информацию в очень многих центрах, которые проводят пренатальное ультразвуковое исследование.

Как именно бригады ультразвуковых исследований узнают о предлагаемой вами системе скрининга? В контексте системы здравоохранения США, можете ли вы и ваши коллеги, например, обратиться в Американский Институт Ультразвука в Медицине и попросить их включить ваш инструмент скрининга в свои стандартные рекомендации по визуализации? Или это сложно?

Такой подход может сработать в будущем, но с ограниченным количеством измерений и наблюдений, которые могут быть выполнены во время любого одиночного ультразвукового исследования, нам нужно будет определить лучшие скрининговые измерения, чем мы имеем сейчас, прежде чем мы сможем реально ожидать, что это станет универсальным. Я работаю над этим!

Если я правильно понимаю, ваше ультразвуковое исследование 2019 года основано на идее, что медицинские работники будут использовать ультразвук в качестве стандартного инструмента скрининга RS по умолчанию. Если УЗИ показывает IFA менее 45,5, это будет серьезным красным флагом для RS; теперь будет необходимо пройти МРТ. Это поднимает два практических вопроса. Прежде всего, RS — редкое заболевание; многие поставщики медицинских услуг и страховые компании почти ничего не знают об этом. Если на УЗИ IFA меньше 45,5, как родители могут максимально увеличить свои шансы на повторное МРТ — на то, чтобы лечащие врачи поддержали МРТ, а медицинские страховые компании заплатили за это?

Это все отличные вопросы, но, к сожалению, у нас пока нет ответов. В настоящее время в каждом географическом регионе и в каждом плане страхования действуют независимые правила относительно направления и покрытия расходов на МРТ плода. По мере того, как мы улучшаем данные, подтверждающие пользу этих результатов, я надеюсь, что доступ к необходимым инструментам визуализации также улучшится.

Второй практический вопрос: предположим, что во время ультразвукового исследования IFA было меньше 45,5. На основании этого красного флажка будущая мама просит и, надеюсь, получает разрешение на прохождение МРТ. В идеале, исследователи МРТ должны теперь обратиться к вашему исследованию МРТ 2018 года, не так ли? Ваше МРТ-исследование 2018 было очень конкретным; оно идентифицировало ровно три конкретные переменные, которые, взятые вместе, позволили бы с высокой степенью вероятности произвести диагностику RS. Но что, если специалисты по МРТ не знакомы с вашим исследованием МРТ 2018 года — что будет тогда? Сталкиваются ли мы сейчас с другими проблемами обучения и внедрения, на этот раз на уровне МРТ?

Возможно, да, но я ожидаю, что, если пациента направят на конкретный тест с четко определенным вопросом (беспокойство по поводу RS на основе ультразвукового измерения IFA), тогда справочный центр уже будет или будет стремиться получить информацию о лучшей доступности подтверждающего теста. Так улучшаются наши диагностические процессы по мере того, как мы узнаем больше о болезни.

Что вы видите с точки зрения местного и международного распространения вашего инструмента ультразвукового скрининга в 2019 году? Вы верите, что системы здравоохранения будут восприимчивы к этому? Или вы думаете, что мы смотрим на многие годы пропущенных диагнозов RS во время пренатальных ультразвуковых исследований в Америке, Европе и во всем мире?

Доктор Кори М. Резник.

Я рассматриваю нынешний инструмент ультразвукового скрининга только как первую попытку сделать пренатальную диагностику RS повсеместно. Пока я не ожидаю, что он будет достаточно сильным для повсеместного применения, особенно в районах с ограниченными ресурсами. Однако мы продолжаем изучать и совершенствовать наши методы, и я надеюсь, что когда-нибудь мы сможем предложить этот скрининг каждой будущей маме.

Давайте поговорим о следующих шагах — доказательстве того, что разработанный вами инструмент RS-скрининга является последовательным, точным, надежным и осуществимым. Можете ли вы начать с объяснения нам разницы между ретроспективным клиническим испытанием и проспективным клиническим испытанием? Не могли бы вы объяснить нам преимущества и недостатки обоих в контексте RS?

Вся моя работа была ретроспективной. Это означает, что я оглянулся на предыдущих пациентов и изображения, которые были получены для повседневной помощи, и использовал эти существующие данные, чтобы сделать выводы. Обычно так делают первые открытия в медицине. Однако, чтобы доказать, что один подход лучше, чем другой, необходимо проспективное испытание. Это означает, что протоколы разрабатываются заранее, пациенты случайным образом распределяются в ту или иную группу, а результаты тщательно сравниваются. Этот тип исследования трудно провести при RS, тем более при пренатальной диагностике RS, потому что это заболевание встречается редко, а институтов, обладающих технологиями, опытом и пациентами для сравнения, мало. Кроме того, эти типы испытаний требуют большого финансирования и специального персонала. Тем не менее, перспективное исследование с участием нескольких организаций остается будущей целью этой работы.

Вы и ваши коллеги уже начали планировать проспективные клинические испытания для проверки вашего инструмента скрининга RS? Готовы ли вы сотрудничать с другими больницами? Или сейчас все приостановлено из-за COVID-19?

Да, мы обсудили совместные проспективные испытания с другими учреждениями, и мне, безусловно, интересно, и я счастлив сотрудничеству с другими центрами. COVID-19, безусловно, задержал этот процесс, но мы продолжим работать над достижением этих целей вовремя.

Хотели бы вы поделиться с нами чем-нибудь еще о своей работе?

Я ценю возможность поделиться с вашей группой, и я искренне надеюсь, что моя работа и работы многих других могут оказать положительное влияние на детей и семьи.

Доктор Резник, как родитель ребенка с RS, я искренне благодарю вас и ваших коллег за ваши усилия в интересах детей с RS; спасибо за уже внесенный вами существенный вклад. Мы с нетерпением ждем от вас новостей о вашей ценной работе. Спасибо, что нашли время поговорить с нами.

Нажмите здесь, чтобы узнать больше о деятельности Pierre Robin Europe.

Share this post

Поделиться в facebook
Поделиться в google
Поделиться в twitter
Поделиться в linkedin
Поделиться в pinterest
Поделиться в print
Поделиться в email