Avances en El Tratamiento de Proteínas Mutantes Relacionadas con la Enfermedad de Huntington

De acuerdo con un artículo publicado originalmente por HDBuzz, se han realizado varios avances interesantes en el desarrollo de tratamientos que esperan tratar a miles de pacientes potenciales con la enfermedad de Huntington (HD) al disminuir la presencia de proteínas de huntingtina mutadas que no se encuentran en la salud. individuos

Los tratamientos provienen de varias compañías de biotecnología diferentes y se enfocan en las proteínas de huntingtina mutantes (que causan la EH) en un número igualmente diverso de formas. Algunas tecnologías han progresado más que otras en el camino clínico, pero tienen puntos ciegos y pueden no ser adecuadas para ciertas personas con HD. Es por eso que desarrollar una multitud de tratamientos es tan importante para los investigadores.

¿Qué es la enfermedad de Huntington?

La enfermedad de Huntington es una enfermedad hereditaria muy rara que afecta a entre el 0.003% y el 0.007% de las personas con ascendencia europea.También ocurre en ciertas otras poblaciones, aunque con una prevalencia drásticamente menor.

Huntington causa una degradación lenta de las células nerviosas que se encuentran en el cerebro. Esta degeneración neurológica puede causar una serie de problemas en un individuo, como el desarrollo de movimientos involuntarios espontáneos llamados corea, o cambios en el razonamiento o la personalidad.

Los pacientes con HD de inicio adulto (la forma más común de la enfermedad) típicamente desarrollan síntomas en sus 30 y 40 años. Estas personas tienen una esperanza de vida de alrededor de 15 a 20 años después de observar sus primeros síntomas.

Huntington es causada por una mutación en el gen HTT. El gen HTT se encuentra en el cuarto cromosoma y es responsable de codificar la producción de una proteína llamada huntingtina. La huntingtina se encuentra en todo el cuerpo tanto en individuos sanos como diagnosticados, aunque parece estar más concentrada en el cerebro. Los investigadores aún no comprenden completamente la función de la huntingtina, aunque se cree que es crítica en el desarrollo prenatal y está relacionada con el crecimiento de las neuronas cerebrales.

Un cierto segmento del gen HTT se caracteriza por una larga repetición de tres nucleótidos: citosina, adenina y guanina. Esas tres bases se repiten entre 10 y 35 veces en individuos sanos; pero en aquellos con Huntington, esta secuencia de tres bases puede repetirse más de 40 veces. Esta extensión de información genética es conocida inteligentemente por los científicos como la repetición del trinucleótido CAG. Este error en el bucle CAG da como resultado la producción de una forma mutante de huntingtina que es inusualmente alargada. Esta forma de la proteína tiende a fragmentarse en pedazos más pequeños que interrumpen la función cerebral y conducen a la degeneración.

Disminuyendo Huntingtin

Una de las formas más prometedoras del tratamiento de Huntington se llama apropiadamente disminución de la huntingtina. Hay varias formas de disminuir las altas concentraciones de proteínas de huntingtina mutantes en individuos con EH, y los investigadores están provando cada una para determinar cuál podría ser la más adecuada para el uso humano.

Técnica Uno: Oligonucleótidos Antisentido

Los oligonucleótidos antisentido (o ASO) son cadenas de ADN muy modificadas que se insertan artificialmente en las células, donde buscan y destruyen ciertos segmentos específicos de ARNm. El ARNm es algo así como un facsímil del ADN de un individuo que se utiliza para transmitir instrucciones a varias partes de la célula. Al destruir estas cadenas de ARNm, el mensaje para producir huntingtina defectuosa se intercepta entre el gen HTT mutado permanentemente y varios orgánulos.

Ionis y Roche

Ionis y Roche, junto con Genentech, son lo más cercano a los veteranos en la reducción de huntingtin. Su programa de ASO se está probando actualmente en pacientes de Huntington, y está programado para comenzar los ensayos de fase III en poco tiempo.

El tratamiento es efectivo, pero ninguno demasiado enfocado. Todas las formas de la proteína huntingtina se reducen en los pacientes que reciben el tratamiento de Ionis y Roche, no solo las versiones mutantes que causan la EH. Los resultados son prometedores, pero los científicos todavía tienen la esperanza de una solución más específica, especialmente cuando se considera la naturaleza poco entendida de la huntingtina.

Wave Life Sciences

Wave Life Sciences esperan desarrollar solo eso. Están trabajando en la formulación de algunos ASO diferentes que se dirigen a versiones específicas del gen HTT que funciona mal.

Al dirigirse a ciertas diferencias «ortográficas» en el gen HTT (variaciones en la secuencia de bases de nucleótidos) que están fuera de la repetición del trinucleótido CAG de señalización clásica de HD, lo que significaría que solo se reduciría el número de proteínas de huntingtina mutadas. La huntingtina normal no se ve afectada, lo que proporciona una forma de terapia mínimamente «invasiva».

Sin embargo, el inconveniente de esta forma más específica de terapia con ASO es que solo es eficaz en aquellos pacientes que tienen las correspondientes diferencias ortográficas de nucleótidos que el tratamiento utiliza para identificar los objetivos. Los pacientes con EH sin estas peculiaridades de ortografía asociadas no pueden tratarse con el ASO de Wave Life.

Técnica Dos: Medicamentos de Molécula Pequeña

PTC Therapeutics está involucrada en el desarrollo de tratamientos de «molécula pequeña». El tratamiento con moléculas pequeñas utiliza un fármaco altamente especializado que actúa a un nivel suficientemente microscópico para ingresar a las células e interferir con los segmentos dañinos del ARNm que codifican la huntingtina mutante.

El desarrollo de la técnica aún se encuentra en sus primeras etapas, y PTC acaba de anunciar el éxito del fármaco en ensayos con animales. Quedan varios pasos en el desarrollo clínico del tratamiento antes de que puedan realizarse las pruebas en humanos, aunque los científicos tienen la esperanza de que los medicamentos de molécula pequeña puedan hacer que el tratamiento para Huntington sea mucho menos exigente físicamente, lo que requiere menos inyecciones que los tratamientos farmacológicos actuales.

Técnica Tres: Terapia Genética

Voyager Therapeutics ha abordado el tema candente de la terapia génica y lo ha introducido en los tratamientos de Huntington.

La terapia génica es un campo de estudio joven pero de rápido crecimiento y popular en la investigación de enfermedades. No a diferencia de los tratamientos con ASO, la terapia génica se basa en la introducción de material genético alterado en el laboratorio en los individuos afectados. Sin embargo, los medios por los cuales se introducen difieren completamente.

La terapia génica implica la modificación de un virus pequeño, por lo demás inofensivo. Los virus son excepcionalmente buenos para abrirse camino en las células, y estos virus modificados no son una excepción. Cuando se presenta a un paciente con Huntington, el virus realmente reprogramará las células para cazar y destruir el ARNm de la huntingtina.

A diferencia de los ASO, la terapia génica tiene el potencial de llegar a partes profundas del cerebro que a menudo se ven afectadas en las personas con HD. Si bien los ASO podrían requerir una serie de inyecciones regulares para funcionar, la terapia génica podría ser tan fácil como una vez y basta.

Pero esa naturaleza única de una vez y basta hace que los investigadores duden. Los resultados prometedores en las pruebas con animales distraen el hecho de que los cerebros de los humanos son mucho más complejos que los de los animales, incluso aquellos que son más similares a los nuestros. Algunos científicos están preocupados por los efectos secundarios potenciales aún inciertos del tratamiento, especialmente cuando se considera que el «tratamiento» es permanente.

La conveniencia de la terapia génica también es efectivamente su maldición.

Cubriendo Los Puntos Ciegos de Cada Uno

Todos estos tratamientos potenciales tienen sus inconvenientes. Pueden dirigirse indistintamente a la huntingtina mutante y no mutante, o pueden requerir pruebas adicionales significativas para determinar si están a salvo en humanos a cualquier nivel.

De hecho, la magnitud de las dificultades que enfrentan estos fabricantes y sus invenciones puede parecer desalentadora. No hay garantía de que alguno de los tratamientos anteriores sea efectivo incluso en los ensayos, y mucho menos que obtenga la aprobación de la FDA.

Dicho esto, cuando se examina como un esfuerzo de colaboración emprendido como una comunidad científica más amplia en lugar de una carrera entre minoristas de medicamentos que compiten entre sí, el informe adquiere una luz más brillante. La enfermedad de Huntington no es un problema simple, y ningún tratamiento será suficiente. Para proporcionar un tratamiento eficaz para los pacientes con EH en el futuro, necesitaremos todas las opciones viables que podamos encontrar.


¿De qué manera la competencia entre empresas de biotecnología puede beneficiar a los pacientes de enfermedades raras? ¿En qué formas puede afectar? ¡Comparta sus anécdotas, ideas y deseos con la comunidad Patient Worthy! Este artículo ha sido traducido al español lo mejor posible dentro de nuestras habilidades. Reconocemos que tal vez no hayamos captado todas las matices y especificidades de su región, por lo que si tiene alguna sugerencia o desea ayudarnos a refinar nuestras traducciones, envíe un correo electrónico a [email protected]

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