Comme précédemment publié dans Scientific American, juste après son premier anniversaire, Emma Larson a perdu l’usage de ses jambes et a commencé à avoir des difficultés à ramper. On lui a diagnostiqué une amyotrophie spinale (AS) en 2014. L’AS est causée par une mutation du gène SMN1. Son corps n’avait pas suffisamment de neurones moteurs de survie (SMN), une protéine qui aiderait à renforcer et à maintenir sa fonction motrice. Mais après que des chercheurs de Cold Spring Harbor, NY aient créé le nusinersen, un médicament d’oligonucléotides antisens, les choses ont changé – pas seulement pour la famille Larson, mais aussi pour les personnes atteintes d’AS à travers le monde.
Après 3 injections du nusinersen dans son liquide céphalo-rachidien, Larson rampait dans le couloir. Le médicament, de marque Spinraza, a aidé 25 nouveau-nés atteints d’AS à se développer à un rythme comparable. Pour en savoir plus sur l’amyotrophie spinale, cliquez ici.
Bien que la thérapie antisens ait été controversée, des recherches récentes ont montré que les OAS peuvent être extrêmement utiles dans la gestion des maladies neurodégénératives. Lisez la recherche publiée dans la Revue annuelle des neurosciences.
Que sont les OAS ?
Les oligonucléotides antisens (OAS) sont des molécules d’ADN simple brin qui peuvent être utilisées pour arrêter la propagation d’un gène ciblé, généralement un gène avec une mutation. Les OAS peuvent se lier à l’ARN pour empêcher la production d’une protéine mutée, contribuant ainsi au traitement de certains troubles génétiques.
Les ASO ont été découverts il y a plus de 40 ans, mais leur adoption dans le domaine médical a été lente. Cela est en partie dû au fait que l’on ne savait pas jusqu’ici comment un traitement antisens peut aider les patients.
Mais le cours des choses change pour les OAS. Brett Monia, PDG d’Ionis, déclare que :
« La thérapie antisens est fait pour les maladies qui ont une cause génétique. C’est la quintessence de la médecine de précision ».
En raison de sa capacité à être personnalisé pour chaque patient et pour sa maladie ou son trouble spécifique, l’antisens a la capacité de s’attaquer aux maladies rares directement à la source : les gènes.
Comment fonctionnent les OAS
Chaque personne a de l’ADN. L’ADN a quatre bases nucléiques. La première est l’adénine (A), qui est toujours liée à la thymine (T). La guanine (G) est toujours liée à la cytosine (C). L’ARN code le matériel génétique pour créer les protéines nécessaires pour aider le corps à fonctionner.
Cependant, parfois les protéines ne sont pas correctement faites. Ils peuvent avoir des mutations ou des variations, ou être sur ou sous-produits. Alors que certains médicaments, tels que ceux qui utilisent des anticorps monoclonaux, tentent d’utiliser le système immunitaire naturel de l’organisme pour cibler ces problèmes, les OAS veulent remplacer l’ARN avant l’arrivé de tout problème.
Pourquoi utilise-t-on la thérapie antisens maintenant ?
Les chercheurs ont longtemps étudié l’efficacité des ASO. La modification du sucre ribose dans l’ARN et l’ADN des OAS a réduit la nécessité d’une dose plus élevée du médicament. La modification chimique d’autres parties des OAS leur a permis de devenir plus sûrs à prendre. Les chercheurs ont découvert que des cibles spécifiques pour les maladies rares étaient le moyen le plus simple de créer des OAS.
De Nouveaux médicaments et les essais cliniques
Les lésions nerveuses héréditaires peuvent être traitées par le médicament ARNi Onpattro ou le médicament Tegsedi contre l’OAS.
L’Exondys 51 a montré une certaine amélioration chez les patients atteints de dystrophie musculaire de Duchenne. La myopathie de Duchenne provoque une faiblesse et une dégénérescence musculaire, ainsi que des problèmes de motricité fine. Les mutations génétiques empêchent la dystrophine de se développer, mais l’Exondys 51 a donné aux patients une augmentation de la dystrophine. Le médicament est encore dans sa phase de régulation. En savoir plus sur la dystrophie musculaire de Duchenne.
Le RG6042 est dans un essai clinique de phase 3 pour la maladie de Huntington.
Il existe actuellement des essais cliniques conçus pour traiter deux formes de sclérose latérale amyotrophique (SLA). Le premier est causé par un gène SOD1 muté et le second par un gène C9orf72 muté. Pour en savoir plus sur la SLA, cliquez ici.
Les Thérapies antisens et des histoires de patients
Emma Larson, qui est maintenant en CE1, peut se déplacer en utilisant son fauteuil roulant. Mais les OAS n’ont pas seulement fait de grandes choses pour Emma.
Jaci Hermstad
Jaci Hermstad est une femme de l’État d’Iowa de 26 ans qui est atteinte d’une forme rare de SLA causée par une mutation du gène FUS. La SLA est un trouble neurodégénératif qui provoque des étourdissements, des problèmes respiratoires et une incapacité à faire fonctionner les muscles du corps.
La SLA fait depuis longtemps partie de la vie de Jaci, car sa sœur est décédée de la maladie à l’âge de 17 ans. Cependant, grâce à un médicament antisens fait sur mesure pour elle, Jaci a regagné du mouvement. Surtout, elle est maintenant capable de bouger à nouveau son bras.
Mila Makovec
Mila Makovec, 9 ans, est atteinte de la maladie de Batten, un trouble de surcharge lysosomal qui provoque une accumulation de lipopigments dans les tissus corporels. Ces lipopigments provoquent des problèmes dans le cerveau et le système nerveux. Cela peut entraîner des crises, une perte de motricité et des changements de personnalité. Pour en savoir plus sur la maladie de Batten, cliquez ici.
Mila a commencé à perdre sa motricité et sa vision vers l’âge de quatre ans, et les analyses ont montré un gène altéré. Cependant, le neurologue Timothy Yu a découvert que la mutation de Mila était en fait causée par un transposon, un gène qui se déplace à un endroit du génome où il ne devrait pas se trouver.
Yu a passé moins d’un ans créant du milasen avec des oligonucléotides antisens. Quand elle a reçu sa première dose, elle subissait jusqu’à 30 crises par jour et avait perdu toute vision. Après cinq mois de traitements par milasen, Mila avait des crises qui ne duraient que quelques secondes. Après un an, elle a pu commencer à monter les escaliers.
Se tourner vers l’avenir
Alors que la recherche sur les OAS se poursuit, la prochaine étape consiste à comprendre comment rendre les médicaments encore plus ciblés sur les tissus d’intérêt dans tout le corps. Par exemple, les OAS ne peuvent pas traverser la barrière hémato-encéphalique. Mais une ponction lombaire utilisée pour administrer le médicament aux souris présentant la maladie de Huntington a montré une amélioration en réduisant les niveaux de protéine huntingtine.
En effectuant des analyses génétiques ou un séquençage génomique, les chercheurs se rapprocheront non seulement du traitement des symptômes des maladies rares, mais aussi de leurs causes.
