С тех пор, как в 2012 году у Бертрана Майта впервые был диагностирован дефицит NGLY1, медицинские исследования этого чрезвычайно редкого генетического заболевания расширились. К сожалению, Бертран скончался в октябре 2020 года. Однако его диагноз стимулировал желание лучше понять это генетическое заболевание, чтобы принести пользу еще 60 обнаруженным пациентам. Но по мере того, как пациентов начали идентифицировать, возник вопрос: почему, несмотря на наличие одного и того же деактивированного гена, некоторые пациенты испытывают более выраженные симптомы, чем другие?

В конечном итоге этот вопрос привел к исследованию, которое выявило еще один потенциальный ген, который может усугублять связанные симптомы. Исследование, проведенное доктором философии генетиком доктором Клементом Чоу, позволило изучить дефицит NGLY1 у плодовых мух. Согласно NewsWise, это познакомило доктора Чоу с ncc69, геном плодовой мухи, который модулирует степень тяжести NGLY1. У людей этот ген известен как NKCC1, и исследователи определили, что NGLY1 химически модифицирует NKCC1. Может быть, это тот ответ, который все искали? Прочтите результаты исследования, опубликованные в eLife.

Исследование Плодовых Мух

Чтобы начать исследование, ученые использовали Генетическую Справочную Панель Drosophila (дрозофилы), чтобы собрать образцы 200 плодовых мушек, каждая из которых генетически немного отличалась от остальных. Затем они удалили функциональный ген NGLY1 для нефункциональной копии. Как описано в публикации:

Полученное потомство показало фенотипический спектр от 0 до 100% летальности. Ассоциативный анализ фенотипа летальности, а также ковариационный анализ скорости эволюции позволили сформировать списки модифицирующих генов, что дает представление о функции и болезни NGLY1.

Короче говоря, некоторые мухи с нефункциональным геном NGLY1 смогли дожить до взрослой жизни, тогда как эта генетическая мутация почти сразу стала смертельной для других. После оценки генетики выживших мух и сравнения генетики с теми, кто умер, исследователи составили список потенциальных генов-кандидатов. NKCC1 был в этом списке.

Исследования на Мышах

Затем исследователи начали изучать пересечение NGLY1 и NKCC1 на мышах, моделирующих это заболевание. Они обнаружили, что гликозилирование, которое добавляет молекулы сахара к белку, играет роль в развитии белка NKCC1. Однако NGLY1 удаляет молекулы сахара из определенных белков. У пациентов с дефицитом NGLY1 нефункциональный NGLY1 не мог удалить избыток сахара из белков. В результате NKCC1 столкнулся с слишком большим количеством лишнего сахара. В результате NKCC1 стал на 50% менее эффективным.

Кроме того, исследователи определили, что NKCC1 играет роль в функции слюнных желез, потовых желез и слезных протоков. Подобно тому, как пациенты с дефицитом NGLY1 не могут производить эти жидкости организма, пациенты с дефицитом NKCC1 также не могут их производить. Следовательно, и NKCC1, и NGLY1 могут усугублять отрицательные эффекты друг друга.

NGLY1 Дефицит

По данным NGLY1.org:

Дефицит N-гликаназы или дефицит NGLY1 — чрезвычайно редкое генетическое заболевание, при котором обе копии гена NGLY1 пациента содержат мутации. Этот ген содержит информацию, необходимую организму для синтеза фермента N-гликаназы, [чтобы] в результате генетических мутаций у пациентов с NGLY1 было малое производство N-гликаназы или отсутствие её .

Из-за небольшого количества пациентов и растущих исследований многие признаки и симптомы этого заболевания еще предстоит идентифицировать. Однако потенциальные симптомы включают:

• «Гибкий» мышечный тонус
• Апноэ во сне и / или нарушение сна
• Слуховая и периферическая нейропатия
• Проблемы с речью, ползанием, глотанием или ходьбой
• Задержки в умственном и физическом развитии
• Судороги
• Дисфункция печени
• Микроцефалия
• Маленькие руки и ноги
• Отсутствие слез и пота
• Сложность с регулированием температуры
• Хроническая сухость глаз

Узнайте больше о дефиците NGLY1 здесь.