Desde que Bertrand Might fue diagnosticado por primera vez con deficiencia de NGLY1 en 2012, la investigación médica sobre esta condición genética extremadamente rara se ha expandido. Desafortunadamente, Bertrand falleció en Octubre de 2020. Sin embargo, su diagnóstico estimuló el deseo de comprender mejor este trastorno genético para beneficiar a los 60 pacientes adicionales que se han descubierto. Pero a medida que los pacientes comenzaron a ser identificados, surgió una pregunta: ¿por qué, a pesar de compartir el mismo gen desactivado, algunos pacientes experimentan síntomas más intensos que otros?

En última instancia, esta línea de preguntas condujo a una investigación que identificó otro gen potencial que puede exacerbar los síntomas relacionados. La investigación, dirigida por el genetista Dr. Clement Chow, PhD, exploró la deficiencia de NGLY1 en las moscas de la fruta. Según NewsWise, esto introdujo a Chow en ncc69, un gen de la mosca de la fruta que modula la gravedad de NGLY1. En los seres humanos, el gen se conoce como NKCC1 y los investigadores determinaron que NGLY1 modifica químicamente a NKCC1. ¿Podría ser esta la respuesta que todos estaban buscando? Lea los resultados de la investigación publicados en eLife.

Investigación de la Mosca de la Fruta

Para comenzar la investigación, los investigadores utilizaron el Panel de Referencia Genética de Drosophila para tomar muestras de 200 moscas de la fruta, cada una de las cuales era ligeramente diferente genéticamente al resto. A continuación, eliminaron un gen NGLY1 funcional para una copia no funcional. Como se describe en la publicación:

La progenie resultante mostró un espectro fenotípico de 0 a 100% de letalidad. El análisis de asociación sobre el fenotipo de letalidad, así como un análisis de covariación de la tasa de evolución, generó listas de genes modificadores, proporcionando información sobre la función y la enfermedad de NGLY1.

En resumen, algunas moscas con un gen NGLY1 no funcional pudieron vivir hasta la edad adulta, mientras que esta mutación genética fue casi inmediatamente letal para otras. Después de evaluar la genética de las moscas supervivientes y comparar la genética con las que murieron, los investigadores crearon una lista de posibles genes candidatos. NKCC1 estaba en esta lista.

Estudios de Ratones

A continuación, los investigadores comenzaron a explorar la intersección de NGLY1 y NKCC1 en modelos de ratones del trastorno. Descubrieron que la glicosilación, que agrega moléculas de azúcar a las proteínas, desempeña un papel en el desarrollo de la proteína NKCC1. NGLY1, sin embargo, actúa para eliminar las moléculas de azúcar de proteínas específicas. En pacientes con deficiencia de NGLY1, el NGLY1 no funcional no pudo eliminar el exceso de azúcar de las proteínas. Como resultado, NKCC1 se enfrentó a demasiada azúcar extra. Como resultado, NKCC1 se volvió 50% menos efectivo.

Además, los investigadores determinaron que NKCC1 desempeña un papel en la función de las glándulas salivales, las glándulas sudoríparas y los conductos lagrimales. De manera similar a como los pacientes con deficiencia de NGLY1 no pueden producir estos fluidos corporales, los pacientes con deficiencias de NKCC1 tampoco pueden producirlos. Por lo tanto, tanto NKCC1 como NGLY1 pueden exacerbar los efectos negativos del otro.

Deficiencia de NGLY1

Según NGLY1.org:

La deficiencia de N-glicanasa, o deficiencia de NGLY1, es un trastorno genético extremadamente raro en el que ambas copias del gen NGLY1 de un paciente contienen mutaciones. Este gen contiene la información que el cuerpo necesita para sintetizar la enzima N-glicanasa, [so as] como resultado de sus mutaciones genéticas, los pacientes con NGLY1 producen poca o ninguna N-glicanasa.

Debido a la pequeña cantidad de pacientes y la creciente investigación, aún no se han identificado muchos signos y síntomas de esta afección. Sin embargo, los síntomas potenciales incluyen:

• Tono muscular «flácido»
• Apnea del sueño y/o trastornos del sueño
• Neuropatía auditiva y periférica
• Dificultad para hablar, gatear, tragar o caminar
• Retrasos intelectuales y del desarrollo
• Convulsiones
• Disfunción hepática
• Microcefalia
• Manos y pies pequeños
• Falta de lágrimas y sudor.
• Dificultad con la regulación de la temperatura.
• Ojos secos crónicos

Obtenga más información sobre la deficiencia de NGLY1.