Les chercheurs qui étudient des maladies appelées protéinopathies toxiques savent que cette multitude de troubles résulte de protéines mal repliées qui résident dans les cellules. Certaines protéines ne se replient pas normalement et deviennent toxiques. Au total, cinquante maladies connues, notamment la maladie d’Alzheimer, la maladie de Parkinson et la maladie de Huntington, sont associées à ces anomalies.
Comme rapporté ce mois-ci à la Harvard Medical School, la cause de ces anomalies échappait jusqu’à tout récemment aux chercheurs.
Trois institutions réputées ont écrit pour la publication du journal Cell du 25 juillet 2019 en annonçant une découverte. Ils ont déterminé que les toxicités pouvaient être causées par un blocage de la voie de sécrétion. Cette voie envoie des protéines à la surface de la cellule ou à son système d’élimination des protéines.
Une Analogie simple
Pour mieux comprendre ce processus, imaginez un centre de distribution et d’expédition. Si le centre de distribution ne dispose pas des produits défectueux ou rejetés, la marchandise endommagée peut s’accumuler et perturber le flux des marchandises. C’est vrai, qu’il s’agisse d’un entrepôt – ou des centres d’emballage dans une cellule vivante. Il a été démontré que l’accumulation de protéines toxiques contribue à des dizaines de maladies.
À propos de l’IRM et du BRD4780
Les chercheurs ont découvert la racine génétique d’un trouble rare appelé insuffisance rénale MUC1 (IRM). Ils savaient que cela était dû à l’accumulation de la protéine MUC1 mal repliée, qui conduisait à une insuffisance rénale.
L’équipe a effectué une recherche dans une base de données de plus de 3 700 composés à différentes étapes du développement d’un médicament. Ils ont retrouvé le BRD4780, un médicament inefficace contre la tension artérielle. Alors qu’ils étudiaient l’IRM, les chercheurs ont découvert que le composé BRD4780 éliminait les « débris » nocifs qui s’étaient accumulés. Le composé a montré une efficacité sur les cellules rénales humaines ainsi que sur un modèle animal IRM. En testant le BRD4780 dans des expériences de laboratoire (in vitro), l’équipe a découvert que le BRD4780 était capable de réduire les taux de protéines mal repliées tout en augmentant la survie dans des cellules spécifiques.
Un Petit pas pour l’homme dans la voie de sécrétion
L’équipe a ensuite examiné les organoïdes rénaux (organes cultivés en laboratoire censés ressembler à des organes normaux), des modèles animaux d’IRM et des cellules rénales humaines. Ils ont ciblé la voie de la sécrétion. C’est là qu’ils ont trouvé des cellules rénales bloquées avec MUC1-fs. L’échec de l’élimination de la protéine mal repliée a été attribué à une étape de la voie de la sécrétion.
Les MUC1-fs ont été emballés dans des sacs (vésicules) contenant un récepteur appelé TMED9. Les chercheurs ont ensuite estimé que le TMED9 pourrait desserrer son emprise sur le MUC1-fs après s’être lié au BRD4780. Notamment, lorsque les scientifiques ont utilisé le CRISPR, des résultats similaires ont été obtenus : ils ont libéré le récepteur TMED9.
Les chercheurs estiment que les médicaments présentant des similitudes avec le BRD4780 pourraient inverser une vingtaine de maladies impliquant des protéines mal repliées. Bien qu’il n’y ait actuellement aucun traitement disponible, le BRD4780 pourrait n’être que le début d’une nouvelle vague de médicaments contre les protéinopathies toxiques.
