В недавнем пресс-релизе биофармацевтическая компания Ultragenyx Pharmaceutical Inc. («Ultragenyx») поделилась положительными данными по безопасности и эффективности клинических испытаний фазы 1/2 генных терапевтических растворов для лечения дефицита орнитинтранскарбамилазы (OTC) и болезни накопления гликогена типа 1a (GSD1a). . В первом исследовании исследователи оценили DTX301 на пациентах; во втором случае оценивалась терапия DTX401. Помимо этих данных, компания Ultragenyx также надеется вскоре начать клинические испытания фазы 1/2/3 для оценки UX701 у пациентов с болезнью Вильсона.

Программы Генной Терапии

DTX301 для ОТС Дефицита

DTX301, разработанный компанией Ultragenyx, представляет собой экспериментальную генную терапию с использованием аденоассоциированных вирусных (AAV) векторов. В данном случае это лечение AAV8. DTX301 внутривенно доставляет пациентам стабильную и функциональную копию гена OTC, помогая метаболизировать аммиак через оротовую кислоту в моче. И FDA, и EMA присвоили DTX301 статус Орфанного Препарата.

В исследование фазы 1/2 было включено 9 пациентов. Из них примерно 66% положительно ответили на DTX301, при этом не менее половины из них дали устойчивый ответ как минимум через 2-3 года. DTX301 безопасен и хорошо переносится. Во время испытания ни у одного пациента не было серьезных побочных эффектов, и никто не был госпитализирован из-за дефицита DTX301 или ОТС.

В группе, которая также получала профилактические стероиды, два пациента получали дозу. У обоих не было проблем с безопасностью, и у них был надежный метаболический контроль. Третий пациент из-за COVID-19 не получил дозу. Однако компания Ultragenyx надеется дозировать этого пациента к концу января 2021 года.

Двигаясь вперед, компания Ultragenyx надеется провести клинические испытания фазы 3 в какой-то момент в 2021 году. В него войдут 50 пациентов. Планируемая доза составляет 1,7 х 10 ^ 13 ГК/кг. Первичная конечная точка — насколько уровень аммиака изменяется за 24-часовой период.

DTX401 для GSD1a

Для GSD1a исследователи продвигают программу генной терапии DTX401. Всего в клиническое испытание фазы 1/2 было включено 9 пациентов. DTX401 — это экспериментальная генная терапия AAV8. Терапия проводится внутривенно. Она работает путем доставки функциональной G6Pase-α и снижения уровня гликогена в печени. И в Америке, и в Европе DTX401 получил обозначение Орфанного Лекарства. Однако в Америке эта терапия также получила обозначения Ускоренной Терапии и Передовая Терапия Регенеративной Медицины.

Во время испытания пациенты могли уменьшить или прекратить пероральную замену глюкозы кукурузным крахмалом во время приема DTX401. За годичный период среднее сокращение кукурузного крахмала во всех трех когортах составило 77%. В то же время пациенты могли лучше мониторить и контролировать свой уровень глюкозы и испытывали более высокую энергию. Для пациентов, которые продолжали наблюдение в течение 2+ лет, среднее снижение уровня кукурузного крахмала составляет 91%. Во время лечения у пациентов наблюдался лучший гликемический контроль, а также наблюдалось улучшение потери веса. Данные самооценки свидетельствуют о том, что у пациентов также улучшилось качество жизни (КЖ) и снизился уровень стресса.

Кроме того, DTX401 был относительно безопасным и хорошо переносимым. Эта безопасность сохранялась даже тогда, когда пациенты также использовали другие терапевтические методы, такие как профилактические стероиды. После встреч с FDA и EMA компания Ultragenyx также надеется провести 3-ю фазу клинических испытаний DTX401 в течение 2021 года. В него войдут 50 пациентов. Планируемая доза — 1,0 х 10 ^ 13 ГК/кг.

UTX701 для Болезни Вильсона

UTX701 был разработан с использованием собственной платформы компании Ultragenyx для продуцирующих клеточных линий HeLa (PCL). Это исследуемое лечение AAV9 было признано Орфанным Лекарством в США и Европе. UTX701 внутривенно вводит функциональный переносчик меди ATP7B, помогая удалить медь из организма. Хотя в настоящее время нет клинических испытаний, посвященных UTX701, заявка на Новый Исследуемый Препарат (IND) была подана в FDA в декабре 2020 года. Если все пойдет хорошо, компания Ultragenyx сможет начать клинические испытания, оценивающие эту терапию для лечения болезни Вильсона, позднее в 2021 году. .

Болезнь Вильсона

Болезнь Вильсона, вызванная мутациями гена ATP7B, является редким генетическим заболеванием, при котором организм не может метаболизировать или выводить медь. Хотя некоторое количество меди играет важную роль в нашем здоровье, чрезмерное накопление меди в мозге, печени и органах может привести к различным проблемам со здоровьем. По оценкам, от 30 000 до 50 000 человек во всем мире страдают болезнью Вильсона. Без лечения болезнь Вильсона смертельна. Обычно симптомы появляются в возрасте от 6 до 45 лет, хотя чаще всего симптомы появляются в возрасте от 13 до 19 лет. Симптомы различаются, но могут включать:

• Кольцо Кайзера-Флейшера или коричневое кольцо вокруг радужки
• Депрессия
• Мысли об убийстве или самоубийстве
• Гепатит
• Усталость
• Потеря аппетита
• Боль в животе и воспаление
• Жесткость мышц
• Потеря координации
• Непреднамеренная потеря веса
• Желтуха (пожелтение кожи и глаз)
• Затруднения при ходьбе или глотании
• Скопление жидкости в конечностях
• Легкие синяки и кровотечения

Узнайте больше о болезни Вильсона здесь.

OTC Дефицит

Мутации гена OTC вызывают дефицит орнитин-транскарбамилазы (OTC), генетическое нарушение цикла мочевины, характеризующееся накоплением аммиака в крови. Обычно орнитин-транскарбамилаза играет роль в цикле мочевины. Когда это не работает должным образом, аммиак накапливается до токсичного уровня, поражая печень и нервную систему. Поскольку дефицит безрецептурного препарата является Х-сцепленным заболеванием, мужчины с большей вероятностью наследуют его, чем женщины. В тех редких случаях, когда дефицит безрецептурных препаратов у женщин бывает относительно легким. Неонатальная форма дефицита ОТС более серьезна, чем форма с поздним началом.

Симптомы неонатального дефицита ОТС включают:

• Увеличение печени
• Плохой мышечный тонус
• Раздражительность
• Рвота
• Вялость
• Отказ от еды
• Судороги
• Затрудненное дыхание
• Задержка в развитии и интеллектуальная задержка
• Церебральный паралич

Симптомы дефицита ОТС с поздним началом проявляются в виде периодических эпизодов, часто после другого заболевания. К ним относятся:

• Раздражительность
• Вялость
• Тошнота и рвота
• Гиперактивность
• Спутанность сознания
• Нарушение координации
• Невнятная речь
• Самоповреждающее поведение

Без лечения дефицит ОТС может быть фатальным. Узнайте больше о дефиците ОТС здесь.

Заболевание Накопления Гликогена Типа 1 (GSD1a)

Мутировавшие гены G6PC или SLC37A4 вызывают болезнь накопления гликогена типа 1 (GSD1a) или болезнь фон Гирке, которая характеризуется накоплением гликогена внутри клеток. Это редкое и тяжелое заболевание накопления гликогена может поражать несколько органов по всему телу. По оценкам, 1 из 100 000 человек имеет GSD1a. В настоящее время нет одобренных методов лечения GSD1a.

Обычно симптомы GSD1a появляются в течение 6 месяцев после рождения. Симптомы могут изменяться или прогрессировать с возрастом детей. Эти симптомы включают:

• Бессонница или проблемы со сном по ночам
• Потеря аппетита
• Низкий уровень сахара в крови
• Избыток жира и мочевой кислоты в крови
• Судороги
• Увеличение селезенки и почек
• Диарея
• Задержка полового созревания
• Остеопороз
• Подагра
• Поликистоз яичников
• Болезнь почек

Узнайте больше о GSDIa здесь.