Depuis qu’on a diagnostiqué un déficience NGLY1 à Bertrand Might en 2012, la recherche médicale concernant cette maladie génétique extrêmement rare s’est développée. Malheureusement, Bertrand est décédé en octobre 2020. Cependant, son diagnostic a suscité le désir de mieux comprendre cette maladie génétique pour aider les 60 patients supplémentaires qui ont été découverts. Mais à mesure que les patients ont commencé à être identifiés, une question s’est posée : pourquoi, malgré la présence du même gène désactivé, certains patients éprouvent-ils des symptômes plus intenses que d’autres ?
En fin de compte, cette question a conduit à des recherches qui ont identifié un autre gène potentiel qui peut exacerber les symptômes associés. Les recherches, dirigées par le généticien le Dr Clement Chow a exploré le déficience NGLY1 chez les drosophiles. Selon NewsWise, cela a exposé Chow à ncc69, un gène de drosophiles qui module la gravité de NGLY1. Chez l’homme, le gène est connu sous le nom de NKCC1, et les chercheurs ont déterminé que le NGLY1 modifie chimiquement le NKCC1. Serait-ça la réponse que tout le monde cherchait ? Lisez les résultats de recherche publiés dans eLife.
Les Recherches sur les drosophiles
Pour commencer la recherche, les chercheurs ont utilisé le panel de référence génétique de la drosophile pour prélever un échantillon de 200 drosophiles qui étaient chacune légèrement génétiquement différentes des autres. Ensuite, ils ont remplacé un gène NGLY1 fonctionnel par une copie non fonctionnelle. Comme décrit dans la publication :
Les descendants résultants ont montré un spectre phénotypique de 0 à 100 % de létalité. L’analyse d’association sur le phénotype de létalité, ainsi qu’une analyse de covariation du taux évolutif, ont généré des listes de gènes de modification, fournissant un aperçu de la fonction et de la maladie de NGLY1.
En bref, certaines drosophiles avec un gène NGLY1 non fonctionnel ont pu survivre à l’âge adulte, alors que cette mutation génétique était presque immédiatement mortelle pour d’autres. Après avoir évalué la génétique des mouches survivantes et comparé la génétique à celles qui sont mortes, les chercheurs ont créé une liste de gènes candidats potentiels. NKCC1 figurait sur cette liste.
Des Modèles murins
Ensuite, les chercheurs ont commencé à explorer l’intersection de NGLY1 et de NKCC1 chez des modèles murins de la maladie. Ils ont découvert que la glycosylation, qui ajoute des molécules de sucre aux protéines, jouait un rôle dans le développement de la protéine NKCC1. NGLY1, cependant, travaille pour éliminer les molécules de sucre de protéines spécifiques. Chez les patients présentant une déficience NGLY1, le NGLY1 non fonctionnel était incapable d’éliminer l’excès de sucre des protéines. Par conséquent, NKCC1 a fait face à trop de sucre supplémentaire. Donc, NKCC1 est devenu 50% moins efficace.
De plus, les chercheurs ont déterminé que NKCC1 joue un rôle dans les fonctions des glandes salivaires, des glandes sudoripares et du canal lacrymal. Tout comme les patients présentant une déficience NGLY1 sont incapables de produire ces liquides organiques, les patients présentant une déficience NKCC1 sont également incapables de les faire. Par conséquent, NKCC1 et NGLY1 peuvent exacerber les effets négatifs de l’autre.
La Déficience NGLY1
Selon NGLY1.org :
La déficience en N-glycanase, ou déficience NGLY1, est une maladie génétique extrêmement rare qui est caractérisée par des mutations des deux copies du gène NGLY1. Ce gène contient les informations dont le corps nécessitent pour synthétiser l’enzyme N-glycanase, [en conséquence de] leurs mutations génétiques, les patients atteints de déficience NGLY1 produisent peu ou pas de N-glycanase.
En raison du petit nombre de patients et de la recherche en plein croissance, de nombreux signes et symptômes de cette maladie doivent encore être identifiés. Cependant, les symptômes potentiels comprennent :
- Tonus musculaire « mou »
- Apnée du sommeil et / ou sommeil agité
- Neuropathie auditive et périphérique
- Difficulté à parler, à ramper, à avaler ou à marcher
- Retards de développement et mentaux
- Crises
- Dysfonctionnement hépatique
- Microcéphalie
- Petites mains et pieds
- Manque de larmes et de sueur
- Difficulté à régler la température
- Yeux secs chroniques
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