С 11 по 14 мая 2021 года состоялось Виртуальное Ежегодное Собрание Американского Общества Генной и Клеточной Терапии (ASGCT). Во время 24-й ежегодной встречи различные заинтересованные стороны встретились, чтобы обсудить достижения в области генной и клеточной терапии. По данным Национального Фонда Гемофилии, дискуссии биотехнологической компании BioMarin Pharmaceutical («BioMarin») были сосредоточены вокруг доклинических данных Roctavian (валоктокоген roxaparvovec). Исследовательская генная терапия предназначена для лечения взрослых пациентов с гемофилией А.
Гемофилия A
Гемофилия А, также известная как дефицит фактора VIII (FVIII) или классическая гемофилия, является наследственным нарушением свертываемости крови, которое препятствует нормальному свертыванию крови. Людям с гемофилией А не хватает фактора VIII, белка свертывания крови. Из-за этого пациенты испытывают длительные и продолжающиеся эпизоды кровотечения, особенно после травмы, операции или стоматологической помощи. Гемофилия A наследуется через Х-хромосому, на которой происходят мутации F8. Таким образом, женщины обычно являются носителями гемофилии А, тогда как мужчины обычно наследуют симптомы. Но Национальный Фонд Гемофилии также сообщает, что, по оценкам, 33% всех пациентов с гемофилией А не имели в прошлом семейного анамнеза этого заболевания. В то время как около 25% пациентов испытывают легкие симптомы, а 15% — умеренные, около 60% пациентов испытывают тяжелые симптомы. Это включает:
- Легкие синяки и кровотечения
- Носовое кровотечение по неизвестной причине
- Сильное кровотечение после порезов, стоматологической работы, травмы или операции
- Чрезмерная менструация и / или кровотечение после родов
- Гематомы под кожей
- Примечание: гематомы представляют собой твердые массы застывшей крови.
- Кровотечение из пищеварительного тракта и мочевыводящих путей.
- Примечание. Это может привести к появлению черного или дегтеобразного стула или крови в моче.
- Боль в суставах и воспаление
- Примечание: это вызвано кровотечениями из суставов.
Если пациенты испытывают какой-либо из следующих симптомов, это может указывать на возможное кровотечение в головном мозге. Пациентам с гемофилией А, имеющим эти симптомы, следует немедленно обратиться к врачу:
- Сильная и продолжительная головная боль
- Затуманенное зрение или двоение в глазах
- Жесткость шеи
- Чрезмерная сонливость / утомляемость
- Внезапная мышечная слабость и / или трудности при ходьбе
- Тошнота и рвота
- Судороги
Узнайте больше о гемофилии А.
Roctavian
Так что же такое Roctavian? Согласно BioMarin, валоктокоген роксапарвовец (Roctavian):
исследуемая генная терапия AAV5, находящаяся на рассмотрении регулирующих органов для лечения тяжелой гемофилии A.
Терапия предназначена для сокращения спонтанных кровотечений у пациентов с тяжелой формой гемофилии А. Обычно этим пациентам требуется до 3 внутривенных инъекций в неделю для профилактического режима. Тем не менее, пациенты могут по-прежнему испытывать спонтанные кровотечения. Roctavian стремится решить эту проблему. После введения в печень через векторы AAV5, Roctavian усиливает продукцию FVIII.
Презентации ASGCT
В целом, компания BioMarin трижды обсуждала Roctavian во время Ежегодного Собрания ASGCT. В первой (устной) презентации исследователи обсудили, как здоровые мыши-самцы получали одну единственную дозу Roctavian, вводимую прямо в кровоток. Затем исследователи измерили уровни РНК, белка FVIII и ДНК FVIII. Некоторые результаты включают:
- Более высокие дозы Roctavian приводили к более высоким уровням FVIII и глюкозо-регулируемого белка (Grp78). Обычно Grp78 работает, сворачивая белки и перемещая их из клеток. Таким образом, исследователи полагают, что пациенты с более высоким уровнем Grp78 лучше способны перемещать FVIII в кровоток.
- Больше ДНК вектора AAV5 в печени было связано с увеличением FVIII. Таким образом, возможность воздействия на печень может улучшить результаты лечения пациентов.
- Помимо поглощения печенью и Grp78, паттерны рецепторов AAV, механизмы репарации ДНК и уровни холестерина — все это потенциально влияет на экспрессию FVIII.
Во второй (стендовой) презентации исследователи обсудили вопросы безопасности, связанные с генной терапией. Хотя генная терапия предлагает множество преимуществ для пациентов, есть также некоторые этические соображения. Кроме того, многие задаются вопросом, как генная терапия может повлиять на наш геном и общее состояние здоровья. В рамках этого исследования ученые лечили 12 приматов, не являющихся людьми, с помощью Roctavian. Затем исследователи собрали и оценили образцы печени в течение 13–26 недель. В целом, только 0,1% образцов показали интеграцию ДНК. Также не было никаких признаков того, что интегрированные клетки растут аномальным образом или вызывают предраковые симптомы. Таким образом, исследователи определили, что Roctavian относительно безопасен и хорошо переносится.
Наконец, компания BioMarin представила ещё информацию еще о том, как кортикостероиды влияют на генную терапию AAV. В частности, исследователи хотели понять, как кортикостероидные гормоны, использованные до генной терапии, влияли на иммунный ответ и экспрессию гена AAV. Для этого исследования использовались модели мышей. В конечном итоге исследователи определили, что использование этой терапии до генной терапии помогло избежать нежелательных или вредных иммунных реакций.
Двигаясь вперед, компания BioMarin планирует подать заявку на получение разрешения на продажу в ЕС в течение месяца и заявку на лицензию на биологическую продукцию в Америке к началу 2022 года.
