Los Investigadores Están Trabajando para Reparar un Pequeño Paso en una Vía Involucrada en Enfermedades Neurodegenerativas

Es de conocimiento común entre los investigadores que estudian enfermedades llamadas proteinopatías tóxicas, que este grupo de trastornos son el resultado de proteínas mal plegadas que residen en las células. Ciertas proteínas no se pliegan normalmente y luego se vuelven tóxicas. Un total de cincuenta enfermedades conocidas, incluidas la enfermedad de Alzheimer, Parkinson y Huntington, están asociadas con estas anomalías.

Como se informó este mes en la Escuela de Medicina de Harvard, hasta hace poco la causa de estas anormalidades eludía a los investigadores.

Tres instituciones de gran prestigio que escribieron para la publicación del 25 de Julio del 2019 de la revista Cell anunciaron un descubrimiento. Determinaron que las toxicidades pueden ser causadas por un bloqueo en la vía secretora. Esta vía envía proteínas a la superficie de la célula o al sistema de eliminación de proteínas de una célula.

Una Analogía simple

Para comprender mejor este proceso, visualice un centro de distribución y envío. Si el centro de distribución no dispone de productos defectuosos rechazados, la mercancía dañada puede acumularse e interrumpir el flujo de mercancías. Eso es cierto ya sea que estemos hablando de un almacén o hablando de los centros de embalaje de una celda viva. Se ha demostrado que la acumulación de proteínas tóxicas contribuye a docenas de enfermedades.

Sobre MKD y BRD4780

Los investigadores rastrearon la raíz genética de un trastorno raro llamado enfermedad renal MUC1 (MKD). Sabían que fue causado por la acumulación de la proteína MUC1 mal plegada, lo que conduce a insuficiencia renal.

El equipo buscó en una base de datos de más de 3,700 compuestos en varias etapas del desarrollo de fármacos. Localizaron BRD4780, un medicamento que había sido ineficaz como medicamento para la presión arterial. Mientras estudiaban MKD, los investigadores descubrieron que el compuesto BRD4780 eliminó los «escombros» nocivos que se habían acumulado. El compuesto mostró eficacia en relación con las células renales humanas, así como en un modelo animal MKD. Al probar BRD4780 en experimentos de laboratorio (in vitro), el equipo descubrió que BRD4780 podía reducir los niveles de proteínas mal plegadas al tiempo que aumentaba la supervivencia en células específicas.

Un Pequeño Paso para El Hombre en el Camino Secreto

Luego, el equipo examinó los organoides renales (órganos cultivados en un laboratorio, destinados a parecerse a los órganos normales), modelos animales de MDK y células renales humanas. Se centraron en la vía secretora. Ahí es donde encontraron células renales atascadas con MUC1-fs. El fracaso para eliminar la proteína mal plegada se remonta a un paso en la vía secretora.

Los MUC1-fs se empaquetaron en sacos (vesículas) que contenían un receptor llamado TMED9. Luego, los investigadores razonaron que TMED9 podría aflojar su control sobre MUC1-fs después de unirse con BRD4780. En particular, cuando los científicos usaron CRISPR, se lograron resultados similares: aflojó el receptor TMED9.

 

Los investigadores estiman que los medicamentos con similitudes con BRD4780 podrían revertir unas veinte enfermedades que involucran proteínas mal plegadas. Aunque actualmente no hay tratamientos disponibles, BRD4780 puede ser solo el comienzo de una nueva ola de medicamentos para las proteinopatías tóxicas.

 


Rose Duesterwald

Rose Duesterwald

Rose became acquainted with Patient Worthy after her husband was diagnosed with Acute Myeloid Leukemia four years ago. He was treated with a methylating agent While he was being treated with a hypomethylating agent, Rose researched investigational drugs being developed to treat relapsed/refractory AML.

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