Hace varias décadas, la terapia génica parecía tener el objetivo de tratar una enfermedad simplemente reemplazando un gen defectuoso por uno sano. Un artículo reciente republicado en APNews de The Conversation, escrito por la Dra. Samira Kiani de la Universidad de Pittsburgh, describe el objetivo inicial como el uso de terapia génica para tratar trastornos hereditarios genéticos como la anemia falciforme, la hemofilia y los trastornos metabólicos.

Sin embargo, muchos años después, los científicos todavía se enfrentan a varios obstáculos que impiden que los genes cumplan esa promesa. Un obstáculo importante implica la destrucción del gen y su vehículo de transporte por parte del sistema inmunológico.

Además, el daño al gen causado por el sistema inmunológico a menudo resulta en una inflamación masiva que puede poner en peligro la vida.

Controlar el Sistema Inmunológico

Aunque a lo largo de los años los científicos han estado intentando controlar la respuesta del sistema inmunológico al vehículo o al gen perfeccionando la tecnología, hasta ahora no han tenido éxito.

Los esteroides se utilizan a menudo para moderar una respuesta inmunitaria, ya que inhiben el sistema inmunológico. Sin embargo, los esteroides no han demostrado ser efectivos, ya que son difíciles de controlar y son responsables de varios eventos adversos.

La Dra. Kiani y su asociado, el Dr. Ebrahimkhani, decidieron utilizar agentes inmunosupresores que les permitirían avanzar en la terapia génica y también tener más control.

Un Diagnóstico de Cáncer de Páncreas

La Dra. Kiani explica que su interés por la terapia genética comenzó hace seis años cuando se enteró de que a su padre le habían diagnosticado cáncer de páncreas, que se sabe que tiene una tasa de supervivencia extremadamente baja.

Ella creía que la única esperanza para su padre se encontraría en la terapia genética. Sin embargo, la tasa de fracaso de la terapia génica es alta. Los pacientes pueden desarrollar inmunidad a partir de su propia terapia o tener una inmunidad preexistente al vehículo utilizado para transportar el gen. Son los problemas mencionados anteriormente los que han impedido un uso más amplio de la tecnología.

CRISPR, el «cirujano genético»

Anteriormente, los vehículos utilizados para transportar genes a ciertos órganos eran virus inofensivos. Los genes producen una sustancia que reemplaza a los genes defectuosos heredados genéticamente.

Este proceso funciona para muchas enfermedades genéticas, pero en otras, el tamaño del gen defectuoso no se corresponde con el reemplazo. Por lo tanto, el proceso se rompe en este punto.

Un problema más común ocurre cuando un virus inofensivo es capturado por el sistema inmunológico que lo identifica inmediatamente como un patógeno extraño. En respuesta, el sistema inmunológico produce anticuerpos. Va al ataque por error.

El Advenimiento de CRISPR ha cambiado ese panorama a través de su tecnología de edición de genes. Cuando piense en CRISPR, imagine a un «cirujano genético» usando un bisturí. El cirujano identifica un defecto y lo corrige en células dirigida dentro del organismo. CRISPR puede corregir varios genes a la vez.

Un Interruptor de Encendido y Apagado

CRISPR puede apagar temporalmente un gen y devolverlo a la posición de «encendido». Puede lograr esto sin realizar un cambio permanente en las letras del ADN. El resultado es que los investigadores podrán utilizar la tecnología CRISPR en el futuro para crear una revolución en las terapias genéticas.

Esto solucionará un problema. Pero el desafío inmediato es crear un vehículo que pueda evadir un ataque del sistema inmunológico y simplemente transportar el virus de manera segura al cuerpo.

Biología Sintética

La Dra. Kiani, una bióloga sintética, se asoció con un asociado, el Dr. Ebrahimkhani. Utilizaron CRISPR para determinar si es posible desactivar el gen que bloquea la terapia génica.

Investigaron la posibilidad de reducir la actividad genética para ver si atenuaría la respuesta inmune. Quizás entonces la eficacia de los virus mejoraría.

Myd88, un Gen Clave del Sistema Inmunológico

Myd88, uno de los genes críticos del sistema inmunológico, controla su respuesta a virus y bacterias. Esto incluye los virus comunes que se utilizan en la terapia génica. La Dra. Kiani y su socio inyectaron moléculas CRISPR en sus animales de laboratorio. El objetivo era Myd88. Su objetivo era desactivar el gen temporalmente y averiguar si las inyecciones reducían la cantidad de anticuerpos que luchaban contra sus virus de terapia génica.

Les complació que las inyecciones funcionaran y que su tratamiento con CRISPR generara menos anticuerpos contra el virus. No cabía duda de que sus esfuerzos evitaron la respuesta inmunitaria que había destruido los virus de la terapia génica.

Menos es Más

Los socios tenían curiosidad por ver si una segunda dosis de la terapia génica sería doblemente eficaz. Si es así, esto sería contrario a la respuesta inmune habitual.

Por lo general, cuando se administra una segunda dosis a un sistema inmunológico que ya ha tenido experiencia con cierto virus, los anticuerpos recuerdan el virus y lo destruyen antes de que llegue al objetivo.

Esto resultó ser cierto con las pruebas de la Dra. Kiani. Sin embargo, en ciertos casos, el «efecto» de la terapia génica mejoró con la segunda dosis en comparación con la primera inyección.

Una serie de experimentos también demostró que el gen Myd88 se puede modificar y combatir varios tipos de inflamación. Esto puede ser útil para trabajar con COVID-19 y sepsis.

Viendo Hacia Adelante

Los resultados del estudio de la Dra. Kiani, que controla la actividad del gen Myd88, se han publicado en Nature Cell Biology. El estudio muestra cómo la tecnología CRISPR se puede utilizar para programar el sistema inmunológico durante terapias genéticas y diversas respuestas inflamatorias.