Par Danielle Bradshaw du site In The Cloud Copy

Une équipe de recherche a trouvé un lien qui lie les protéines alpha-synucléine associées à la maladie et leur tendance à se combiner de manière lâche (ou à s’agréger) et à replier mal (ce qui signifie essentiellement qu’elles prennent une forme incorrecte). La recherche de l’équipe – qui a été publiée dans Nature Communications – indique qu’il existe de nouvelles façons d’administrer le traitement de la maladie de Parkinson.

Qu’est-ce que l’alpha-synucléine et la maladie de Parkinson ?

Les protéines alpha-synucléine ou aSyn peuvent être trouvées à l’intérieur du cerveau ; plus précisément aux extrémités des neurones qui se trouvent eux-mêmes à l’intérieur des terminaisons présynaptiques. Les agrégats d’alpha-synucléine sont une caractéristique clé des maladies neurodégénératives dans lesquelles les cellules du système nerveux central cessent progressivement de fonctionner et meurent – comme dans le cas de la maladie de Parkinson.

Avec la maladie de Parkinson, l’aSyn devient instable et mal formée après quoi elle se combine en fibrilles (pensez aux fibres biologiques qui forment des structures dans le corps) qui sont immunisées contre la dégradation. Ces « fibrilles insolubles » sont une marque de la maladie. Le problème majeur avec ces informations, cependant, est qu’elles ne répondent pas à la question de savoir pourquoi l’aSyn mal replie en premier lieu. Sans cette réponse, il n’ya aucun moyen de guérir la maladie de Parkinson.

Une Quête de réponses

La Dr Amberley Stephens, co-auteur des documents de recherche du département de génie chimique et de biotechnologie de l’Université de Cambridge à ce sujet, a déclaré que l’équipe voulait comprendre pourquoi une protéine aSyn saine et pleinement fonctionnelle commençait à mal replier. La Dr Stephens dit qu’une meilleure compréhension des premières étapes de la façon dont la protéine commence à se déplier peut éventuellement conduire à de nouveaux moyens par lesquels les maladies causées par ce problème peuvent être traitées.

L’Étude commence

Le problème est que l’aSyn n’existe pas vraiment en tant que structure unique et unifiée, mais plutôt comme de multiples structures transitionnelles qui changent souvent. Pour trouver un moyen d’empêcher l’aSyn de se rassembler à l’intérieur des neurones, l’équipe a dû déterminer la forme des monomères aSyn lorsqu’il forme des agrégations plutôt que lorsqu’il ne l’est pas (ce qui signifie qu’il reste sous sa forme monomère).

À cette fin, l’équipe a ajouté l’ion calcium, pour rendre le rassemblement de l’aSyn plus rapide. Afin d’observer réellement les petites différences dans la structure de la protéine monomère, ils ont utilisé beaucoup de pratiques d’enquête avancées afin de pouvoir voir les divers changements au sein de l’aSyn jusqu’au niveau moléculaire. On espérait que cela leur permettrait de voir si l’aSyn était dans un état agrégé ou non agrégé.

Tous les regards sur l’aSyn

Mais comment ont-ils observé l’aSyn exactement ? Maria Zacharopoulou (la première co-auteur de l’article de l’Université de Cambridge) dit qu’ils ont utilisé la spectrométrie de masse par échange hydrogène-deutérium, ce qui leur a permis de voir – et donc de mieux comprendre – le positionnement de la protéine.

Elle a également dit que leurs collègues de l’Université d’Exeter travaillent sur des outils qui peuvent les aider à mieux repérer même les différences les plus infimes entre les groupes d’aSyn. Zacharopoulou dit qu’il est important de pouvoir observer l’aSyn de si près car la protéine est incroyablement ajustable.

Ce que l’étude a révélé

Les chercheurs ont découvert une zone particulière appelée l’extrémité N-terminale de l’aSyn et ils ont également découvert qu’elle était située au début de la séquence protéique. Ils ont constaté que l’extrémité N-terminale devient de plus en plus exposée et s’ouvre une fois que l’ion calcium est introduit pour commencer l’agrégation. L’équipe a également découvert que la vitesse d’agrégation de l’aSyn dépendait fortement de l’exposition du N-terminal ; les protéines les moins exposées ne se regroupaient pas du tout.

En fin de compte, l’équipe a découvert que les changements au sein des protéines d’une personne ou l’existence de mutations héréditaires pouvant causer la maladie de Parkinson sont ce qui mène à la transformation structurelle de la protéine monomère aSyn. Cette découverte a provoqué une meilleure compréhension de la maladie de Parkinson – plus spécifiquement ce qui se passe au début de l’apparition de la maladie et de nouvelles cibles sur lesquelles concentrer les traitements thérapeutiques (comme s’assurer que les structures protéiques aSyn fermées restent stables).

Ensuite, les chercheurs travailleront sur la séparation des protéines aSyn susceptibles de s’agréger des celles qui ne sont pas issues de protéines monomères afin de créer des thérapies qui empêchent les protéines aSyn de replier mal.

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