Согласно MIT News, ученые недавно обнаружили, что ингибирование уровня альфа-фермента GSK3 может уменьшить или даже обратить вспять симптомы синдрома хрупкой X-хромосомы. Их исследование, в котором использовались мышиные модели с синдромом хрупкой Х-хромосомы, показало отличные результаты. Но сейчас возникает большой вопрос: можно ли воспроизвести эти результаты для пациентов-людей? Прочитайте полные выводы ученых из MIT в Science Translational Medicine.

Синдром Xрупкой Х-Хромосомы

Синдром хрупкой Х-хромосомы (FXS) — это хроническая, генетическая и связанная с развитием потеря дееспособности, которая приводит к проблемам с познанием и обучением. Это вызвано мутированным геном FMR1. Мужчины страдают больше, чем женщины. Многие пациенты не могут жить независимо.

Симптомы синдрома хрупкой Х-хромосомы можно увидеть в раннем детстве, когда дети не достигают определенных этапов развития. Эти симптомы включают в себя:

• Заикание или другие проблемы с речью
• Тревога и депрессия
• Гиперактивность или синдром дефицита внимания (СДВГ)
• Эпилепсия
• Задержки развития
• Трудности в обучении
• Размахивание руками
• Повышенная чувствительность к свету и шуму
• Уникальные черты лица, такие как длинное лицо или выступающие уши
• Плоскостопие

Узнайте больше о синдроме хрупкой X-хромосомы здесь.

Изменения Симптомов

GSK3 альфа

Гликогенсинтазакиназа-3 (GSK3) — это фермент, который регулирует метаболизм гликогена в печени. Считается, что повышенные уровни GSK3 вызывают определенные виды рака, задержки развития или даже нейрофибриллярные клубки у пациентов с болезнью Альцгеймера. Тем не менее, в статье в Pharmacology & Therapeutics отмечается, что GSK3 является отличной терапевтической целью для:

рака, сердечно-сосудистых заболеваний, диабета, воспалительных заболеваний, нейродегенеративных заболеваний и психических заболеваний, а также для других менее распространенных заболеваний.

Исследование Университета MIT Синдрома Хрупкой Х-хромосомы

Марк Беар из Института Изучения и Памяти Массачусетского Технологического Института работает над пониманием синдрома хрупкой Х-хромосомы около 20 лет. Предыдущие исследования показали, что рецептор нейротрансмиттера, называемый метаботропным глутаматным рецептором 5 (mGluR5), может усиливать синтез белка в синапсах нейронов. Обычно FMRP регулирует этот синтез. Но поскольку у людей с синдромом хрупкой X-хромосомы не хватает FMRP, mGluR5 вызывает избыточный синтез белка. В конечном итоге это приводит ко многим симптомам, связанным с хрупкой Х-хромосомой.

Исследования на животных показали, что ингибиторы mGluR5 могут не только уменьшить симптомы синдрома хрупкой Х-хромосомы, но и обратить их вспять. Но ни один из этих терапевтических вариантов не проявил себя в клинических испытаниях. Кроме того, на моделях мышей ингибирование mGluR5 иногда приводило к устойчивости к лечению.

Тем не менее, некоторые исследования вызвали дискуссию о роли GSK3 у пациентов с синдромом хрупкой X-хромосомы, смещая потенциальные методы лечения в этом направлении. В мышиных моделях хрупкой X-хромосомы исследователи обнаружили сверхактивный GSK3. Хотя это можно регулировать с помощью лития, но литий не является эффективным или безопасным вариантом для молодых пациентов.

Итак, исследователи начали искать ингибиторы GSK3, которые подавляют как альфа, так и бета формы фермента. Но опять же, это оказалось не эффективным вариантом. Когда обе формы подавляются, накапливается белок, называемый бета-катенин. Бета-катенин играет роль в развитии клеток, что означает, что он может стимулировать быстрый рост раковых клеток. Однако, если ингибируется только одна форма GSK3, накопление бета-катенина не происходит.

Понимание Новейшего Исследования

Исследователи хотели понять, как подавить одну форму GSK3. Они начали с изучения более 400 000 различных лекарственных соединений. Из них они выбрали препараты, которые ингибировали как GSK3 альфа, так и бета. Затем они изменили основную структуру. Таким образом, вместо того, чтобы подавлять альфа и бета, новая версия была предназначена для подавления только одного.

Затем исследователи использовали модели мышей с синдромом хрупкой X-хромосомы. По сути, это были мыши, генетически сконструированные, чтобы не иметь белка FMRP. Бета-ингибитор GSK3 оказался несколько бесплодным и не дал больших результатов. Тем не менее, ингибитор GSK3 альфа уменьшал, предотвращал и обращал вспять некоторые признаки и симптомы, включая:

• Судороги, вызванные громкими шумами,
• Проблемы с обучением и памятью,
• Перепроизводство белка,
• Повышенная возбудимость нейронов и
• Проблемы с синаптической пластичностью.

Одной из проблем с ингибиторами mGluR5 было появление нового симптома: галлюцинации и паранойя. Это можно увидеть при изучении моделей мышей. Однако ингибиторы GSK3-альфа не приводили к такому же результату.