Le Centre américain pour l’avancement des sciences translationnelles (NCATS) des Instituts nationaux de la santé (NIH) et le Centre de l’évaluation et de la recherche des produits biologiques (CBER) de l’Agence américaine des produits alimentaires et médicamenteux (FDA) ont récemment organisé un atelier sur l’expansion des capacités de fabrication d’AAV pour les thérapies géniques contre les maladies rares.
Cet atelier était essentiel au développement continu de la thérapie génique par AAV, une modalité thérapeutique relativement nouvelle et prometteuse pour le traitement des maladies rares. Le virus adéno-associé (AAV) est un virus qui a été génétiquement manipulé pour des applications de thérapie génique. Le virus est capable de transférer un gène thérapeutique sans provoquer d’effets indésirables graves chez les patients vivant avec des troubles héréditaires récessifs. Ces dernières années, deux thérapies géniques ont été autorisées pour les troubles récessifs rares, dont la LUXTURNA pour le traitement des mutations bialléliques pathogènes dans RPE65 et le ZOLGENSMA pour le traitement des mutations bialléliques pathogènes dans SMA1. Dans les deux maladies, une thérapie génique par AAV est administrée aux patients pour transférer une copie saine de RPE65 ou de SMA1 afin de prévenir et de corriger les manifestations de la maladie.
Le grand potentiel de la thérapie génique par AAV est actuellement limité par la quantité d’AAV qui peut être fabriquée à haute qualité. Les bonnes procédures de fabrication actuelles (cGMP) sont nécessaires pour fabriquer le degré de qualité de thérapie génique par AAV requis pour l’administrer aux patients. La construction et l’exploitation de ces installations sont coûteuses, ce qui limite la capacité des organisations à augmenter rapidement leur capacité. Les Organisations de développement et de fabrication sous contrat (CDMO), spécialisées dans la production de thérapie génique par AAV cGMP, ne sont pas en mesure de répondre à la demande actuelle et peuvent être réservées pour des années à venir. En plus des défis logistiques liés à la fabrication de thérapies géniques par AAV, il existe également des limites liées à la capacité de fabrication actuelle. Le rendement des lots de production actuels de thérapie génique par AAV ne peut traiter que des populations de patients relativement petites et n’est pas conçu pour les maladies rares avec des populations plus grandes. En réponse à ces deux difficultés émergentes, le NCATS et le CBER ont réuni des chercheurs de renommée mondiale en thérapie génique par AAV pour discuter de leurs travaux dans le développement de solutions pour étendre la capacité de production des thérapie génique par AAV.
Le premier jour de l’atelier a commencé par des remarques de bienvenue du Dr Christopher Austin, le directeur du NCATS, qui ont été suivis par des remarques d’introduction du Dr Peter Marks, le directeur du CBER. Le Dr Peter Marks a commencé la discussion en décrivant le potentiel de la thérapie génique dans le contexte des perspectives réglementaires actuelles. La première session de la matinée, animée par le Dr Guangping Gao de la faculté de médecine de l’Université de Massachusetts, comprenait des conférenciers suivants : le Dr Steven Gray du Centre médical d’UT Southwestern, le Dr Barry Byrne d’UF Health, la Dr Nathalie Clement du Powell Gene Therapy Center de l’Université de Floride et le Dr Rob Kotin de la faculté de médecine de l’Université de Massachusetts. Parmi les conférenciers de la session, des descriptions des formats actuels de fabrication de la thérapie génique par AAV ont été discutées. L’une des méthodes de fabrication de thérapie génique AAV les plus courantes est la triple transfection dans les cellules HEK293. La triple transfection fournit aux cellules les matières premières nécessaires pour fabriquer tous les morceaux qui, éventuellement, se réunissent pour créer la thérapie génique par AAV avec le gène prévu. Ce mode de fabrication est l’un des plus courants dans la création de préparations AAV de haute qualité pour une utilisation dans les essais cliniques humains.
Dans une autre séance notable du deuxième jour de l’atelier, présidée par la Dr Nicole Paulk de l’UCSF, on a discuté des approches innovantes pour étendre la capacité de fabrication des AAV. Les conférenciers de la session étaient la Dr Nicole Faust du CEVEC (Allemagne), le Dr Yuman Fong du City of Hope Medical Center et Audrey Greenberg de The Discovery Labs, LLC. Yuman Fong a discuté des travauxs vraiment pprometteurs dans la cultures cellulaires à haute densité. Comme mentionné précédemment, les cellules sont les usines dans lesquelles les vecteurs de thérapie génique par AAV sont produits. Le travail présenté par le Dr Yuman Fong a le potentiel de conduire à une plus grande capacité de production et, on espère, à un plus grand nombre de patients traités.
L’atelier s’est terminé par un résumé des séances et une discussion avec la communauté présente sur les directions futures et les ateliers à fort impact tels que celui décrit sur l’avancement du domaine de la thérapie génique par AAV. Ce sont quelques exemples des travaux révolutionnaires menés par des chercheurs universitaires et industriels du monde entier pour étendre la capacité de fabrication de thérapies géniques par AAV. Avec plus de collaboration et le partage de travaux innovants, comme cela a été fait tout au long des deux jours de l’atelier, la communauté de thérapie génique par AAV sera en mesure d’étendre la capacité de fabrication pour finalement développer les infrastructures nécessaires pour s’assurer que chaque patient atteint d’une maladie rare qui a la capacité de être traité par la thérapie génique par AAV ait la possibilité de le faire et n’est pas limité par la capacité de fabrication.
À propos de l’auteur : Stefanos Koutsoukos s’est consacré à l’avancement de la recherche translationnelle sur les maladies rares, y compris la sienne. Il a une maladie congénitale rare de la peau appelée ichtyose, caractérisée par une peau extrêmement sèche et couverte de squames. Sa vie avec cette maladie, en plus de son grand intérêt pour les sciences de la vie, a inspiré sa poursuite de la recherche translationnelle pour sa propre maladie et d’autres maladies rares. Stefanos prévoit d’identifier et d’étudier la causalité génétique sous-jacente de sa maladie ainsi que de développer de nouvelles thérapies pour son traitement et, finalement, sa guérison. Il prévoit de poursuivre des études supérieures en génétique après la fin de sa bourse d’études à l’Institut américain de recherche sur le génome humain.
