Como se publicó anteriormente en Scientific American, un poco después de su primer cumpleaños, Emma Larson perdió el uso de sus piernas y comenzó a experimentar dificultades para gatear. Fue diagnosticada con atrofia muscular espinal (AME) en el 2014. SMA es causado por una mutación en el gen SMN1. Su cuerpo carecía de suficiente neurona motora de supervivencia (SMN), una proteína que ayudaría a fortalecer y mantener su función motora. Pero después de que los investigadores en Cold Spring Harbor, Nueva York, crearon nusinersen, un medicamento antisentido de oligonucleótidos, las cosas cambiaron, no solo para la familia Larson, sino también para aquellos con AME en todo el mundo.
Después de 3 inyecciones de nusinersen en su líquido cefalorraquídeo, Larson se arrastraba por el pasillo. La droga, marcada como Spinraza, ha ayudado a 25 recién nacidos con AME a desarrollarse a un ritmo comparable. Obtenga más información sobre la atrofia muscular espinal aquí.
Si bien la terapia antisentido ha sido controvertida a lo largo de los siglos, investigaciones recientes han demostrado que los ASO pueden ser extremadamente útiles para controlar las enfermedades neurodegenerativas. Lea la investigación publicada en la Revisión Anual de Neurociencia.
¿Qué son los ASO?
Los oligonucleótidos antisentido (ASO) son moléculas de ADN monocatenario que pueden usarse para detener la propagación de un gen objetivo, generalmente uno con una mutación. Los ASO pueden unirse al ARN para evitar que se produzca una proteína mutada y, por lo tanto, ayudar con el tratamiento de ciertos trastornos genéticos.
Los ASO se descubrieron hace más de 40 años, pero la comunidad médica ha tardado en adoptarlos. En parte, esto se debe a que anteriormente no estaba claro cómo la terapia antisentido puede ayudar a los pacientes.
Pero las mareas están cambiando para los ASO. Brett Monia, CEO de Ionis, afirma que:
«Antisense está hecho a medida para enfermedades que tienen una causa genética. Es el epítome de la medicina de precisión».
Debido a su capacidad de personalizarse para cada paciente y su enfermedad o trastorno específico, el antisentido tiene la capacidad de abordar enfermedades raras directamente en la fuente: los genes.
Cómo Funcionan los ASO
Toda persona tiene ADN. El ADN tiene cuatro bases. El primero es la adenina (A), que siempre se une a la timina (T). La guanina (G) siempre se vincula con la citosina (C). El ARN codifica el material genético para crear las proteínas necesarias para ayudar al cuerpo a funcionar.
A veces, sin embargo, las proteínas salen incorrectamente. Pueden tener mutaciones o variaciones, o estar sobre o subproducidas. Mientras que algunos medicamentos, como los que usan anticuerpos monoclonales, intentan usar el sistema inmunitario natural del cuerpo para atacar estos problemas, los ASO quieren reemplazar el ARN antes de que ocurra algún problema.
¿Por qué Antisentido Ahora?
Los investigadores estudiaron durante mucho tiempo la eficacia de los ASO. La modificación del azúcar ribosa en el ARN y el ADN de los ASO redujo la necesidad de una mayor dosis de medicación. La modificación química de otras áreas de ASO les permitió ser más seguros de tomar. Los investigadores descubrieron que los objetivos específicos para las enfermedades raras eran la forma más fácil de crear ASO.
Nuevas Drogas y Ensayos Clínicos
El daño nervioso hereditario puede tratarse con el fármaco RNAi Onpattro o el fármaco ASO Tegsedi.
Exondys 51 ha demostrado tener alguna mejoría en pacientes con distrofia muscular de Duchenne. La distrofia muscular de Duchenne causa debilidad y degeneración muscular, así como problemas con las habilidades motoras finas. Las mutaciones genéticas evitan que se desarrolle distrofina, pero Exondys 51 ha dado a los pacientes un aumento de distrofina. La droga todavía está en su fase reguladora. Obtenga más información sobre la distrofia muscular de Duchenne.
RG6042 está en un ensayo clínico de fase 3 para la enfermedad de Huntington.
Existen ensayos clínicos actuales para tratar dos formas de esclerosis lateral amiotrófica (ELA). El primero es causado por un gen SOD1mutado y el segundo por un gen C9orf72mutado. Obtenga más información sobre ALS aquí.
Terapias Antisentido e Historias de Pacientes
Emma Larson, ahora en primer grado, puede moverse usando su silla de ruedas. Pero los ASO no solo han hecho grandes cosas por Emma.
Jaci Hermstad
Jaci Hermstad es una mujer de Iowa de 26 años con una forma rara de ELA causada por una mutación del gen FUS. La ELA es un trastorno neurodegenerativo que causa mareos, problemas para respirar e incapacidad para mover los músculos por el cuerpo.
La ELA siempre ha sido parte de la vida de Jaci, ya que su hermana falleció cuando Jaci tenía 17 años. Sin embargo, gracias a un medicamento antisentido hecho a medida, Jaci ha recuperado algo de movimiento. Lo más notable es que ahora puede mover su brazo nuevamente.
Mila Makovec
Mila Makovec, de nueve años, tiene la enfermedad de Batten, un trastorno de almacenamiento lisosómico que provoca la acumulación de lipopigmentos en los tejidos del cuerpo. Estos lipopigmentos causan problemas en el cerebro y el sistema nervioso. Esto puede provocar convulsiones, pérdida de habilidades motoras y cambios de personalidad. Obtenga más información sobre la enfermedad de Batten aquí.
Mila comenzó a perder sus habilidades motoras y su visión alrededor de los cuatro años, y las pruebas mostraron un gen alterado. Sin embargo, el neurólogo Timothy Yu descubrió que la mutación de Mila en realidad fue causada por un transposón, un gen que se mueve a un lugar en el genoma donde no debería estar.
Yu tardó menos de un año en usar antisentido oligonucleótidos para crear milasen. Cuando recibió su primera dosis, tenía hasta 30 convulsiones diarias y había perdido toda la visión. Después de cinco meses de tratamientos con milasen, Mila tenía convulsiones que duraban solo unos segundos. Después de un año, pudo comenzar a subir escaleras.
Mirando hacia el futuro
A medida que continúan las investigaciones sobre los ASO, el siguiente paso es comprender cómo hacer que los medicamentos estén aún más dirigidos a los tejidos de interés en todo el cuerpo. Por ejemplo, los ASO no pueden cruzar la barrera hematoencefálica. Pero una punción lumbar utilizada para administrar el medicamento a ratones que modelan la enfermedad de Huntington mostró una mejora al reducir los niveles de proteína huntingtina.
Al realizar pruebas genéticas o secuencias genómicas, los investigadores solo se acercarán al tratamiento no solo de los síntomas de enfermedades raras, sino también de sus causas.
